剂量探索试验方案投稿，SPIRIT-DEFINE要提前定哪些规则？

一项早期剂量探索试验的方案只列出三个剂量水平，写“按安全性逐步递增”。研究开始后，团队却要临时决定什么算剂量限制性毒性、观察多久才可升级、几名受试者能同时进入下一组。这些决定若在见到资料后才形成，会让后续报告难以解释。SPIRIT-DEFINE 扩展帮助作者在剂量探索试验方案阶段先写清关键规则。

定义“剂量”和探索目标

早期试验中的剂量可能是药量、放疗强度、给药间隔或组合方案。方案书应说明候选水平如何选择、起始剂量的依据、是否允许跳级、降级或增加中间水平。研究目标究竟是寻找最大耐受剂量、推荐下一阶段的给药方案，还是综合安全性与初步活性做选择？这些目标对应的决策规则不同，不能都用一句“确定最佳剂量”概括。

明确列出剂量限制性事件的定义、观察窗口与判定者，尤其要区分事件发生时间和被记录时间。若首位参与者尚未完成观察，下一批人能否入组？哪些事件会暂停招募或终止某个剂量？若采用模型辅助设计，还要说明模型、先验、更新频率和约束；若采用规则法，给出每种观察结果后的下一步动作。设计复杂可以用决策表或流程图帮助团队执行，而不是让现场凭经验解释。

对参与者保护和资料分析作计划

早期试验的样本常随观察结果变化，方案需说明预计与最大入组人数、各队列规模及停止条件。安全监督由谁负责、何时审查、哪些信息可见，也应写清。若不同疾病亚组、既往治疗或器官功能会影响耐受性，应说明入组限制和剂量调整。药代、药效和初步疗效指标的测量时点与用途也要列出，避免后来挑选支持推荐剂量的单个信号。

分析计划应说明各剂量水平的安全性分母、未完成观察者如何处理、哪些资料用于升级决策以及最终推荐怎样形成。若患者提前退出或发生与治疗无关的严重事件，规则应尽量提前界定。计划允许方案修订时，写明记录和审批路径；修订可以是负责任的做法，但必须保留版本及日期，不能覆盖原先规则。

投稿前把规则试走一遍

按 SPIRIT-DEFINE 核对方案、剂量决策表、毒性定义、访视安排和统计附件。让独立成员拿几种模拟情形走流程：未发生毒性、出现一次严重事件、有人未完成窗口时，能否从方案唯一地找出下一步？若不能，就继续补全规则。方案的价值是让所有中心按同一逻辑行动，也给后来报告试验结果留下可核对的起点。